IF=25.8 | Umibio外泌体荧光染料 DIR 助力客户结直肠癌肝脏转移前微环境的形成研究！

近期，来自四川大学华西医院的黄灿华教授和陈海宁教授团队在Gut杂志发表了题为“Extracellular vesicle-induced lipid dysregulation drives liver premetastatic niche formation in colorectal cancer”的科研论文，IF=25.8。

研究背景：

肝转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的主要原因，每年全球约有90万人死亡，超过70% 的CRC患者最终将发展为肝转移。转移前微环境（pre-metastatic niche，PMN）是在远处器官中形成的特殊微环境，可促进弥散性肿瘤细胞的存活和增殖，从而促进转移性定植。癌细胞释放的细胞外囊泡（EVs）等可溶性因子对PMN的建立和转移至关重要。近年来的研究发现，肿瘤来源的EVs能够调节肝脏功能并促进脂肪肝的形成，但CRC如何影响肝脏代谢并促进PMN形成的机制尚不清楚。

研究成果及意义：

在本研究中，作者首先通过脾脏注射CRC细胞（CT26）构建肝转移小鼠模型，并筛选出具有高肝转移潜力的细胞亚群（CT26^R2）。然后从高转移细胞（CT26^R2）和对照细胞（CT26）中提取EVs，并利用本公司的DIR荧光染料进行标记，追踪其在体内的分布。结果发现高转移细胞来源的EVs（CT26^R2-EVs）被肝脏中的Kupffer细胞（KCs）摄取后，能显著诱导肝脏脂质积累，而对照细胞来源的EVs（CT26-EVs）荧光效果较弱。表明CT26^R2-EVs具有更强的致肝转移能力。为了进一步研究EVs在结直肠癌肝转移（CRLM）中的作用，作者在两种细胞系中敲除了囊泡分泌的关键调节因子Rab27a，EVs尾静脉注射到小鼠体内。结果发现不同结直肠癌细胞系分泌的EVs的差异是促进CRLM的关键介质。随后作者对经EVs处理的肝脏组织进行非靶向、靶向脂质组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。脂质组学结果发现CT26^R2-EVs中饱和脂肪酸（FA）合成通路显著上调，导致其促脂肪生成的脂质水平升高。scRNA-seq测序结果发现EVs诱导免疫细胞组成改变和免疫抑制因子的上调，cDC1减少、SPP1+巨噬细胞增多。肝脏中的Kupffer细胞（KCs）是响应EVs的关键细胞群体，其内部的TNFα信号炎症通路被显著激活。为了评估抑制脂质合成是否能减少EVs诱导的肝脂质积累和转移能力，作者使用FASN抑制剂（C75 或Orlistat）处理小鼠，以抑制脂肪酸合成。结果发现FASN抑制剂处理可以减少高转移CRC细胞分泌的EVs的促转移能力，也可以减少EVs诱导的肝脏脂质积累和肝转移的发生，表明靶向脂质合成是可行的治疗策略。为了研究KCs在EVs介导的肝脂质代谢紊乱中的作用，作者通过荧光标记EVs和使用氯瞵酸盐（clodronate）脂质体耗竭肝脏中的Kupffer细胞（KCs），然后观察EVs能否继续诱导脂质积累。结果发现耗竭KCs后，EVs无法再诱导肝脏脂质积累和促转移效应。EVs被KCs摄取后，诱导其分泌TNFα，进而驱动全身性的肝脏脂质代谢紊乱。为了分析CRC患者的肿瘤组织样本和类器官（PDOs）的FA合成水平，并测试FASN抑制剂的效果，作者收集了CRC患者的肿瘤组织样本，并构建了CRC患者来源的类器官（PDOs），结果发现晚期CRC患者的肿瘤组织中FA合成活性显著升高；在类器官模型中，抑制FA合成可减轻其EVs诱导肝脂质积累和转移能力，直接将基础研究发现与临床情况联系起来。

综上所述，作者认为高转移CRC细胞衍生的EVs通过诱导肝脏脂质代谢紊乱，促进炎症和免疫抑制微环境的形成，从而推动CRC的肝转移。抑制高转移CRC细胞中的饱和脂肪酸合成可以减少肝脏脂质积累和肝转移。靶向脂质合成，无论是针对肝脏还是CRC细胞，都可以显著减少EVs诱导的肝转移，为预防肝转移提供了新的治疗思路。本文不仅揭示了CRC通过EVs重编程肝脏代谢并构建脂肪肝样免疫抑制微环境的机制，而且在人源样本和类器官（PDOs）中均得到验证，为开发新的治疗策略提供了科学依据。

该研究中使用本公司的外泌体荧光染料DIR（货号：UR21017）对CT26 和 CT26^R2细胞来源的EVs进行标记，结果符合各检测指标要求，满足了客户下游实验需求。

参考文献：

Extracellular vesicle-induced lipid dysregulation drives liver premetastatic niche formation in colorectal cancer. Gut. 2025 June 25:gutjnl-2025-334851.

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