IF=19.5 研究揭示衰老肝细胞外泌体促泛癌转移新机制

近期，来自军事医学研究院的魏从文教授团队、辽宁省肿瘤医院张睿教授团队、中国医学科学院北京协和医学院李文龙教授团队、中国人民解放军第九六〇医院曹源教授团队、中国人民解放军总医院张少华和闵敏教授团队在 nature aging 杂志发表了题为“Extracellular vesicles derived from senescent hepatocytes drive pan-cancer metastasis in aging”的科研论文，IF=19.5。

研究背景：

衰老是癌症的主要风险因素，转移性疾病仍然是老年人癌症相关死亡的主要原因，主要归因于累积突变、代谢改变和免疫失调。大量研究探索了衰老导致肿瘤发生、发展和转移的机制，然而，衰老是否通过不同肿瘤类型共有的系统机制驱动转移仍不清楚。细胞外囊泡（EVs）是细胞间通讯关键载体，越来越多的证据表明，病理条件下产生的EVs可以促进肿瘤生长和转移，在非酒精性脂肪肝病中，肝细胞来源的 EVs 已被证明能建立转移前生态位并促进转移性微环境从而促进结直肠癌（CRC）肝转移。肿瘤获得侵袭转移能力的核心过程是上皮-间质转化（EMT），抑癌基因 PTEN 激活 PI3K–AKT 信号与 Hippo-YAP 通路关键分子 LATS2 的失活是驱动上皮-间质转化的重要因素。本文旨在研究衰老肝细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）在不同肿瘤类型共有的系统机制驱动转移中的作用。

研究成果及意义：

 

在本研究中，作者首先从乳腺癌和结直肠癌患者人群中分析得出 60 岁以上的老年患者从诊断到转移的时间显著更短，且初诊时已有远处转移的比例更高；为了研究衰老对肿瘤转移的影响，作者使用老年（18 月龄）和年轻（2 月龄）C57BL/6J 小鼠在乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤模型评估了肿瘤进展和转移负荷，也发现了同样的现象；这表明衰老与肿瘤转移发生率增加有关。为了研究老年生物体循环EVs在肿瘤转移中的作用，作者使用本公司的磁珠法试剂盒从老年小鼠和老年患者血清中分离得到细胞外囊泡（EVs）并进行了细胞摄取和Transwell实验。结果发现老年小鼠和老年患者血清来源的细胞外囊泡（EVs）能够被肿瘤细胞摄取并且显著促进了肿瘤细胞的迁移和侵袭。随后作者使用了 GW4869 来抑制 EVs 分泌和尾静脉注射老年小鼠 EVs，结果发现 GW4869 可显著抑制老年小鼠的肿瘤转移并延长生存期，老年小鼠 EVs 显著促进了年轻小鼠结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的转移。接着作者对老年小鼠和老年患者血清来源的细胞外囊泡（EVs）进行了 miRNA 测序，结果发现老年患者血清EVs中有7种miRNA显著上调，其中 miR-25、miR-92a、miR-30c、miR-30d 这 4 种miRNA已经被证实能够促进肿瘤细胞迁移和侵袭，在老年患者（>60 岁）肿瘤组织中表达显著升高，和患者年龄呈正相关。为了识别老年患者血清中 EVs 来源的 miRNAs 的直接靶点，作者通过TargetScan、miRDB和TarBase进行了靶基因预测，结果发现 PTEN 和 LATS2 被确定为 miR-25、miR-92a、miR-30c 和 miR-30d 这四个 miRNAs 的共同靶点。荧光素酶报告基因检测等实验证实，miR-25、miR-92a、miR-30c 和 miR-30d 可直接靶向结合抑癌基因 PTEN 与 LATS2 并抑制其表达，进而激活上皮-间质转化。临床样本和 TCGA 数据库分析表明了四种 miRNA 与 PTEN、LATS2 表达呈负相关，与 EMT 相关蛋白表达呈正相关。这些结果表明，来自老年患者血清的 EVs 中的 miR-25、miR-92a、miR-30c 和 miR-30d 通过靶向 PTEN 和 LATS2 来调节 EMT 活性，从而促进肿瘤转移。然后作者收集了 2 月龄和 18 月龄小鼠的主要器官，包括肝、肺、心脏、肾、脾、脂肪组织、脑、肌肉、骨髓和淋巴结，从这些组织中提取 EVs 并进行 Transwell 实验。结果发现肝脏是衰老生物体中促转移 EVs 的主要来源，衰老肝细胞分泌的 EVs 显著多于年轻肝细胞，衰老肝脏中 P2RX7 表达升高，其激活可促进细胞外囊泡的形成，并促进 EVs 释放到微环境和外泌体 miRNA 谱重塑，从而促进肿瘤转移。为了验证这一假设，作者通过尾静脉注射 siRNA(si-P2RX7)，结果表明敲除 P2RX7 能有效地抑制老年小鼠结肠癌的肝转移，延长其生存时间；同时使用 P2RX7 拮抗剂（A740003）也能减少 EVs 分泌、降低 miRNA 水平，从而抑制转移。最后作者研究了抑制老年小鼠的肿瘤转移的治疗策略，使用达沙替尼+槲皮素（D+Q）口服治疗老年小鼠结肠癌、黑色素瘤和乳腺癌模型，结果发现达沙替尼+槲皮素可清除衰老细胞，降低了肝脏中 P2RX7 表达和血清来源的 EVs中miRNA 水平，有效抑制肿瘤转移，显著延长了小鼠的存活时间；体内联合使用针对 miR-25、miR-92a、miR-30c 和 miR-30d 这四种 miRNAs 的特异性拮抗剂（antagomirs）也能有效地抑制肿瘤转移并延长小鼠的生存期，长期使用无明显脏器损伤与潜在毒性。

综上所述，作者认为衰老肝细胞高表达 P2RX7 可促进分泌含有 miR-25、miR-92a、miR-30c 和 miR-30d 的细胞外囊泡（EVs），EVs 通过靶向抑制 PTEN 和 LATS2 来调节 EMT 活性，从而促进肿瘤转移。达沙替尼+槲皮素可清除衰老细胞，降低肝脏中 P2RX7 表达或沉默 EVs 相关miRNA 可显著降低老年小鼠肿瘤转移率。这项研究不仅阐明了衰老与癌症转移之间的新机制，也为老年癌症患者的转移风险评估和干预治疗提供了全新的思路和靶点。

该研究中使用本公司的 ExoPura® Mag 磁珠法血清/血浆外泌体纯化试剂盒（货号：UR52192）对老年小鼠和老年患者血清来源的细胞外囊泡（EVs）进行了提取纯化，结果符合各检测指标要求，满足了客户下游实验需求。

该研究中使用本公司的组织外泌体提取纯化试剂盒（货号：UR52161）对 2 月龄和 18 月龄小鼠的肝、肺、心脏、肾、脾、脂肪组织、脑、肌肉、骨髓和淋巴结等组织来源的细胞外囊泡（EVs）进行了提取纯化，结果符合各检测指标要求，满足了客户下游实验需求。

该研究中使用本公司的细胞上清外泌体提取纯化试剂盒-柱纯法（货号：UR52172）对年轻或老年 C57BL/6J 小鼠原代肝细胞来源的细胞外囊泡（EVs）进行了提取纯化，结果符合各检测指标要求，满足了客户下游实验需求。

该研究中使用本公司的外泌体纯化柱（货号：UR90102）对年轻或老年 C57BL/6J 小鼠血清、原代肝细胞和肝肺等组织来源的细胞外囊泡（EVs）进行了纯化，结果符合各检测指标要求，满足了客户下游实验需求。

参考文献：Extracellular vesicles derived from senescent hepatocytes drive pan-cancer metastasis in aging.nature aging.2026 Apr 6. doi: 10.1038/s43587-026-01102-5.

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