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COVID-19代谢组和脂质组学研究揭示新冠发病机制中的代谢失调
人阅读 发布时间：2020-11-25 12:37
现在被WHO宣布为大流行的新型冠状病毒病2019（COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的，该病毒以血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体进入宿主。II型肺泡上皮细胞具有高ACE2表达水平，成为SARS-CoV-2的靶标。
之前研究表明，丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的释放与多泡体MVBs（MVBs）有关。多泡体MVB可与质膜融合，将病毒颗粒释放到细胞的循环系统中，从而感染细胞。因此，病毒能够利用宿主来源的脂质膜来掩盖和逃避宿主的免疫系统，从而导致“细胞因子风暴”和肺炎。作为SARS-CoV-2的主要靶标，II型肺泡上皮细胞合成了对调节肺功能至关重要的表面活性剂磷脂，它们通过内吞途径不断分泌并循环利用。从支气管肺泡灌洗液中分离出的MVBs介导了肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞之间的细胞间通讯，形成了宿主防御和抵抗空气传播病原体的免疫力。因此，有必要研究循环中宿主分泌的MVBs是否与COVID-19的发病机制有关。
中国科学院遗传与发育研究所的税光厚教授团队利用代谢组联合脂质组学技术分析了轻、中、重症COVID-19患者及健康对照血浆代谢物和脂质的组成，并将结果发布在《Cell Metabolism》(IF=21.567)上，题目为Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis。
研究材料
健康人及不同病程COVID-19患者的血浆及血浆来源的MVBs
技术方法
MVBs提取，非靶代谢组，靶向脂质组
实验结果
系统性炎症的血液常规和循环指标表明免疫应答在COVID-19中失调
在中国招募的50名COVID-19患者的统计学和实验室检查结果与已发表的中国COVID-19临床特征文献相吻合。淋巴细胞计数（LC）的减少（p <0.0001），特别是T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞的数量与疾病严重程度正相关。全身炎症的指标，包括C反应蛋白（CRP）（p = 0.0003），白介素6（IL-6）（p = 0.0958），红细胞沉降率（ESR）（p = 0.0008），血清铁蛋白（SF） （p = 0.0001）和降钙素原（p = 0.0171）随疾病严重程度的增加而逐渐增加。
血浆代谢组学数据分析
本研究利用靶向脂质组学与非靶代谢组技术筛选人血浆样品。扣除背景噪声后，在质量控制样品中检测到1,552个代谢物，变异系数<20％。在基于串联质谱（MS / MS）光谱进行结构确认后，合并的血浆代谢物最终包含使用71种内标物定量的1,002种代谢物（598种脂质和404种极性代谢物）。最终建立了十种代谢产物的小组模型，可有效地将健康对照与COVID-19患者分开（AUC = 0.975）。血浆代谢组变化表明细胞能量生成通路中氧化途径的变化。
血浆脂质组学数据分析
COVID-19的血浆脂质组结果与单唾液二己糖神经节苷脂（GM3）富集的MVBs的结果相似，鞘磷脂（SMs）和GM3的含量提高，二酰基甘油（DAGs）含量降低。且与病理相关的临床指标的关联。使用多尺度嵌入式差分相关网络分析对COVID-19中的代谢异常进行系统评估。对比轻度COVID-19和健康者，4个脂质模块发生变化。模块I：血浆PUFA-PE积累与磷脂酰丝氨酸（PS）的降低有关；模块II： 轻度COVID-19中，顺（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）与胆固醇酯（CE）之间的相关性改变；模块III：GM3和PSs在COVID-19发病机制中呈负相关；模块IV：COVID-19患者的PUFA PCs稳态受影响。
随着疾病的加重，GM3在MVBs中含量越来越丰富
对从同一队列血浆中分离的MVBs进行了脂质组学分析（n = 75）。 纯化得到的MVBs通过其特异性蛋白标记物ALG-2作用蛋白X（Alix）来检验。随着病程加重，MVBs中GM3含量越来越丰富，不同酰基链长度的GM3也呈现类似情况。作者还发现，与对照组相比，COVID-19患者的MVBs中的BMP3含量降低；与中度病例相比，PUFA-PS在重度MVBs中含量升高。这些观察结果表明，COVID-19血浆内甘油磷脂的变化可能是由于循环中的其他成分（如脂蛋白）造成的。
结论
该研究结合使用靶向和非靶向串联质谱分析COVID-19患者和健康对照者的血浆脂质组和代谢组发现COVID-19的血浆脂质组与富含单唾液酸二己糖基神经节苷脂（GM3）的MVBs相似。通过分析分离MVBs的脂质组验证了基于血浆的观察结果，并表明富含GM3的MVBs与COVID-19的严重程度呈正相关。 该结果还为COVID-19发病机制潜在的代谢失调机理研究提供资源。
参考文献：
Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis，Cell Metab . 2020 Aug 4;32(2):188-202.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.016. Epub 2020 Jun 24.
之前研究表明，丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的释放与多泡体MVBs（MVBs）有关。多泡体MVB可与质膜融合，将病毒颗粒释放到细胞的循环系统中，从而感染细胞。因此，病毒能够利用宿主来源的脂质膜来掩盖和逃避宿主的免疫系统，从而导致“细胞因子风暴”和肺炎。作为SARS-CoV-2的主要靶标，II型肺泡上皮细胞合成了对调节肺功能至关重要的表面活性剂磷脂，它们通过内吞途径不断分泌并循环利用。从支气管肺泡灌洗液中分离出的MVBs介导了肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞之间的细胞间通讯，形成了宿主防御和抵抗空气传播病原体的免疫力。因此，有必要研究循环中宿主分泌的MVBs是否与COVID-19的发病机制有关。
中国科学院遗传与发育研究所的税光厚教授团队利用代谢组联合脂质组学技术分析了轻、中、重症COVID-19患者及健康对照血浆代谢物和脂质的组成，并将结果发布在《Cell Metabolism》(IF=21.567)上，题目为Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis。
研究材料
健康人及不同病程COVID-19患者的血浆及血浆来源的MVBs
技术方法
MVBs提取，非靶代谢组，靶向脂质组
实验结果
系统性炎症的血液常规和循环指标表明免疫应答在COVID-19中失调
在中国招募的50名COVID-19患者的统计学和实验室检查结果与已发表的中国COVID-19临床特征文献相吻合。淋巴细胞计数（LC）的减少（p <0.0001），特别是T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞的数量与疾病严重程度正相关。全身炎症的指标，包括C反应蛋白（CRP）（p = 0.0003），白介素6（IL-6）（p = 0.0958），红细胞沉降率（ESR）（p = 0.0008），血清铁蛋白（SF） （p = 0.0001）和降钙素原（p = 0.0171）随疾病严重程度的增加而逐渐增加。
血浆代谢组学数据分析
本研究利用靶向脂质组学与非靶代谢组技术筛选人血浆样品。扣除背景噪声后，在质量控制样品中检测到1,552个代谢物，变异系数<20％。在基于串联质谱（MS / MS）光谱进行结构确认后，合并的血浆代谢物最终包含使用71种内标物定量的1,002种代谢物（598种脂质和404种极性代谢物）。最终建立了十种代谢产物的小组模型，可有效地将健康对照与COVID-19患者分开（AUC = 0.975）。血浆代谢组变化表明细胞能量生成通路中氧化途径的变化。
血浆脂质组学数据分析
COVID-19的血浆脂质组结果与单唾液二己糖神经节苷脂（GM3）富集的MVBs的结果相似，鞘磷脂（SMs）和GM3的含量提高，二酰基甘油（DAGs）含量降低。且与病理相关的临床指标的关联。使用多尺度嵌入式差分相关网络分析对COVID-19中的代谢异常进行系统评估。对比轻度COVID-19和健康者，4个脂质模块发生变化。模块I：血浆PUFA-PE积累与磷脂酰丝氨酸（PS）的降低有关；模块II： 轻度COVID-19中，顺（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）与胆固醇酯（CE）之间的相关性改变；模块III：GM3和PSs在COVID-19发病机制中呈负相关；模块IV：COVID-19患者的PUFA PCs稳态受影响。
随着疾病的加重，GM3在MVBs中含量越来越丰富
对从同一队列血浆中分离的MVBs进行了脂质组学分析（n = 75）。 纯化得到的MVBs通过其特异性蛋白标记物ALG-2作用蛋白X（Alix）来检验。随着病程加重，MVBs中GM3含量越来越丰富，不同酰基链长度的GM3也呈现类似情况。作者还发现，与对照组相比，COVID-19患者的MVBs中的BMP3含量降低；与中度病例相比，PUFA-PS在重度MVBs中含量升高。这些观察结果表明，COVID-19血浆内甘油磷脂的变化可能是由于循环中的其他成分（如脂蛋白）造成的。
结论
该研究结合使用靶向和非靶向串联质谱分析COVID-19患者和健康对照者的血浆脂质组和代谢组发现COVID-19的血浆脂质组与富含单唾液酸二己糖基神经节苷脂（GM3）的MVBs相似。通过分析分离MVBs的脂质组验证了基于血浆的观察结果，并表明富含GM3的MVBs与COVID-19的严重程度呈正相关。 该结果还为COVID-19发病机制潜在的代谢失调机理研究提供资源。
参考文献：
Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis，Cell Metab . 2020 Aug 4;32(2):188-202.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.016. Epub 2020 Jun 24.
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